Han pasado cinco años desde que los Cazafantasmas entraron por última vez en acción. El doctor Peter Venkman, notable parapsicólogo de persuasivos encantos, ha quedado relegado a maestro de ceremonias de un programa de televisión donde se discuten fenómenos psíquicos. Ray Stantz y su colega Winston Zeddemore se ganan la vida entreteniendo a niños en fiestas infantiles, y el mago tecnológico Egon Spengler continúa sus investigaciones sobre los efectos de las emociones humanas en el campo de energía psicomagnética. La relación de Dana Barrett con Venkman se disolvió; ella se casó con otro hombre y tuvo un hijo, pero el matrimonio fracasó. Ahora Dana vive sola en Nueva York, criando a Oscar, su bebé de ocho meses, y trabajando como restauradora de cuadros en el Museo de arte de Manhattan, junto a un excéntrico experto en pinturas del periodo romántico, Janosz Poha. Todo parece normal hasta que el cochecito de Oscar rueda por sí solo y se mete entre el peligroso tráfico de la ciudad. Dana rescata al niño, pero se da cuenta que elementos sobrenaturales han entrado de nuevo en su vida y que amenazan a su hijo. Los Cazafantasmas no pueden resistirse a la petición de ayuda de Dana, especialmente Venkman, que aún sigue enamorado de ella. Se les une de nuevo el intrépido contador y ahora recién graduado abogado Louis y Janine, su secretaria de inagotable paciencia.
